年销 33 亿的中国「神药」，却长达 20 年没有 III 期临床数据

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以下文章来源于丁香园 ，本文作者：方婧玉、z_popeye

2019 年 8 月 21 日，国家医保目录公布。其中，注射用鼠神经生长因子被调出医保，成为自费药物。这款仅在中国上市的「神药」，巅峰时期曾一年卖出 33 亿。「神经内科、内分泌科、神经外科、耳鼻喉科、骨科、康复科、儿科、老年科……你可以想象这是怎样庞大的一个市场。」有医生这样说。

然而，在广泛应用于多种疾病的 20 年里，至今没有任何一家药企公开其 III 期临床数据。

它究竟是中国的「诺奖奇迹」，还是骗局？

从诺奖到中国「神药」

鼠神经生长因子的「中国神药」之路始于 2003 年。

这一年的 1 月 6 日，厦门北大之路生物工程有限公司（现为未名生物医药有限公司）生产的注射用鼠神经生长因子恩经复，获得原国家食品药品监督管理局批准上市，适应症为正己烷中毒性周围神经病。

随后，媒体纷纷以「世界首个神经生长因子产品获国家批准」报道这一消息，生产药企也将鼠神经生长因子称为「迄今为止唯一由中国人率先产业化的诺贝尔生理医学奖成果」。

《厦门日报》报道图源：未名医药官网

神经生长因子（Nerve Growth Factor, NGF）最早从小鼠肉瘤细胞和蛇毒液中提取纯化[1]，被认为能够维系神经组织的发育，加速神经元的生长。

1986 年，Rita 和 Stanley 两位科学家因为发现 NGF 和表皮生长因子（EGF）而获得当年的诺贝尔生理学或医学奖[2]。不过，这一年的诺贝尔奖却一直被争议和质疑笼罩。

图源：诺贝尔奖官网截图

1994 年，瑞典《每日新闻（Dagens Nyheter）》刊登报道揭露，意大利卫生部部长因收受药企贿赂被调查，期间他供认，一家意大利药企曾拿出 140 亿里拉（现约合 50 亿人民币）捐助诺贝尔委员会以尝试推动 Rita 获得诺奖，以此为该药企与 Rita 合作研发的一款神经营养性药物 CronassialTM 增加可信度。[3、4]

Nature、Science 也相继对此事件进行报道[3,4]。Rita 本人承认了和药企之间的密切关系，但对诺奖相关的指控则进行了否认。诺贝尔奖委员会对此也并无实质性调查结果披露。

不过，Rita 和这家意大利药企合作生产的神经营养性药物，经执法部门调查，被认定通过贿赂获得上市批准。随后，CronassialTM 这款药因「疗效不明确」，且可能引起格林巴利综合征等严重不良反应被全面停售[8]。

尽管诺奖的争议没有定论，但围绕着 NGF 的研究却一直在进行。其中，鼠神经生长因子（mNGF）由于提取工艺简单，与人 NGF 同源性高，受到了较多关注。

时间拉回 21 世纪。在首个注射用鼠神经生长因子经复获批后，多家中国生物制药企业入场参与竞争。2003～2010 年间，舒泰神生物制药的苏肽生、武汉海特生物的金路捷、丽珠制药的丽康乐也获得药监部门的批准，鼠神经生长因子市场形成了「四分天下」之势。

据丁香园 insight 数据库统计，鼠神经生长因子单品种仅在 2018 年的销售额就达到了 24.7 亿，这一数字超过了许多耳熟能详的革命性药物——如慢粒白血病救命药伊马替尼，2017 年包括国产仿制药和原研药的全部销售额，各方统计显示均不超过 10 个亿。

「外周神经有损伤的病人，当时基本都在用，已经成为一种惯例了。」某三甲医院神经内科主治医师苏慧（化名）回忆，在鼠神经生长因子销售势头最猛的几年时间里，除了神经内科，内分泌科、神经外科、耳鼻喉科、骨科、康复科、儿科几乎都有使用。

「一方面，有很多专家、高年资医生会开，用药的习惯很容易带给一线医生、地区医生；另外一方面，也有不少专家共识在推荐。」苏慧说。

专家共识相继推荐，上市药企暂无 III 期数据公布

据丁香园不完全统计，有至少 5 篇专家共识提及了鼠神经生长因子的应用。

如 2016 年的《脑损伤神经功能损害与修复专家共识》中提到，在脑创伤、缺血缺氧状态时，NGF 可以通过血脑屏障发挥保护神经元的作用。同时，该公识特意点名了舒泰神生物制药的鼠神经生长因子产品苏肽生，认为其「采用液相方法对半成品进行质量控制，确保了 NGF 治疗的稳定性」。

而 2018 年的《慢性酒精中毒性脑病诊治中国专家共识》认为，鼠神经生长因子可用于长期酗酒的患者、脑白质脱髓鞘和桥脑中央髓鞘溶解，起到营养神经的作用。

同年发布的《婴幼儿脑损伤神经修复治疗专家共识》引用一项 Meta 分析（纳入 64 篇 RCT 文献，6297 名患者），认为鼠神经生长因子可显著改善神经系统疾病患者的神经功能，安全有效。因此，在急性期脑保护治疗中，建议使用鼠神经生长因子（2C）。

不过，这项 Meta 分析也指出，纳入的大多数研究对随机化程序的描述不清楚，并且缺乏盲法，这可能会产生性能偏差和检测偏差。同时，纳入的 64 篇文献中，还有 2 篇国外研究使用的是重组人 NGF（rhNGF）。

2019 年，《放射性脑损伤诊治中国专家共识》出炉，其中推荐，在放射性脑损伤急性期，可使用注射用水 2mL 溶解鼠神经生长因子 1 支，肌肉注射，每天 1 次，4 周为一个疗程。

而《鼠神经生长因子神经外科临床应用专家共识》则在此基础上补充认为，中枢神经系统损伤建议多疗程连续用药，急性期和重症期可增大外源性 NGF 用量，目前临床上有单次使用 40μg 的文献支持。

《鼠神经生长因子神经外科临床应用专家共识》

「鼠神经生长因子目前在我国获批的适应症只有两个：正己烷中毒性周围神经病和视神经损伤。但临床上真正用于这两种疾病的情况非常少见，大部分都属于超说明书用药。」山西省某三甲医院药学部副主任药师蒋铭（化名）说，「比如神经外科的颅脑损伤，就属于典型的超说明书用药。」

注射用鼠神经生长因子金路捷的生产厂家海特生物，在 2021 年年报中介绍自家龙头产品时这样说：

目前 NGF 在临床上已经广泛应用于各类神经损伤修复领域：在中枢神经损伤领域，已用于颅脑损伤、脊髓损伤、急性脑血管病、退行性神经损伤、新生儿缺血缺氧性脑病、小儿脑瘫、阿尔茨海默氏病、帕金森症等；在周围神经损伤领域，已用于格林巴利综合症、面神经炎、中毒性周围神经损伤、放化疗引起的周围神经损伤、臂丛神经损伤、各种神经离断伤、视神经损伤、听神经损伤、糖尿病周围神经病等。

新疆医科大学第一附属医院的一项研究[5]则显示，在药学部主导实施针对鼠神经生长因子的专项临床用药干预计划之前，859 例抽查病例中有 67.75% 无临床适应症却使用鼠神经生长因子、6.75% 存在单次用量不当、20.84% 存在用药频次不当、23.28% 存在用药途径不当，很多病例中更是存在多种用药不当情形同时出现的情况。

鼠神经生长因子的滥用情况可见一斑。

然而，这样一款被用于多个科室多种疾病的药物，截至目前，尚无一家生产药企公布 III 期临床试验数据。

通过药物临床试验登记与信息公示平台查询，注射用鼠神经生长因子目前共有 6 项研究注册，分别来自未名、舒泰神和海特生物。

药物临床试验登记与信息公示平台截图

其中，舒泰神的苏肽生治疗神经损伤的 II 期试验显示主动暂停，其治疗糖尿病足溃疡的 II 期临床入组 90 人并于 2022 年 4 月 29 日完成，但截至目前尚无研究论文和数据发表。

未名药业的恩经复治疗糖尿病足的 IIa 期试验同样显示主动暂停，其治疗视神经损伤的 Ⅱ 期临床研究已经完成，III 期计划招募 480 人，但从 2014 年至今仍在进行中。

而海特生物的金路捷治疗视神经损伤的 II 期临床试验首次公示时间为 2013 年 10 月，计划招募 240 人，目前也在进行中。

另外，美国临床试验数据库（ClinicalTrials）上，与鼠神经生长因子相关的临床试验共有 3 项，均显示「招聘中」。

除了临床试验方面的空白，蒋铭还指出，在一些专家共识中，鼠神经生长因子相关引用论文的循证等级实际上也并不高。「比如《鼠神经生长因子神经外科临床应用专家共识》里面，关于这个药用于各种疾病治疗效果方面，循证证据大部分都来源于一些动物研究，来源于临床的研究很少。」

「另外，从鼠神经生长因子的说明书中可以看到，它在药代动力学方面的资料都来源于大鼠，而在人体方面几乎是空白。而鼠神经生长因子本身是一种蛋白，透过血脑屏障的能力有多强，可能还要打一个问号。」蒋铭说。

药理学博士、某三甲医院副主任药师陈军（化名）则提到了鼠神经生长因子潜在的不良反应风险。「它和人体神经生长因子有约 90% 同源性，但也就是说它本质上还是一个异源的蛋白，有可能引起过敏反应。」

有研究显示，全身性使用纯鼠源性蛋白质，尤其是长期使用的情况下，可使患者产生针对鼠源性蛋白质的人抗鼠抗体（HAMA）[6]，存在 HAMA 的患者在未来使用含鼠源氨基酸序列的蛋白质类药物（如多种治疗肿瘤或自身免疫性疾病的单克隆抗体）时，发生重大输液反应的风险会大幅增加[7]。

药企深陷推广费争议，「神药」被按下暂停键

2016 年 12 月 24 日，央视播出一段题为《调查：医药代表蹲守大医院，有医生三分钟收四次回扣》的新闻报道。央视记者暗访上海、湖南等地多家知名三甲医院，拍摄记录下了医生为药代统方并收受回扣的情况。

报道一经播出，随即引发了社会广泛关注。尽管报道中并未明确表示涉及药品的品类及名称，但苏慧清楚记得，正是在这次事件后，鼠神经生长因子在她所在地区的医院就被全面禁用了。

「不是针对这个药，但当时这个事件反响非常恶劣。我记得很清楚，就是从这个事件后，鼠神经生长因子开始被禁用。院领导层面要求，这个药绝对不能在医院里面出现了。」

值得注意的是，虽然央视报道并未具名，但公开信息显示，注射用鼠神经生长因子自问世以来，几家生产药企也多次卷入高价推广费的争议。

如海特生物，2014～2016 年间，该公司总营收 19.99 亿，其中 99% 以上来自注射用鼠神经生长因子产品金路捷。与此同时，该公司市场开发与学术推广费三年则高达 12.33 亿元。

到了 2017 年，海特生物全年销售费用占同期营业总收入比重为 66.09%，为沪深两市 290 家医疗保健类上市公司之首。

再如注射用鼠神经生长因子苏肽生的生产厂家舒泰神，于 2020 年被爆三年（2016 年、2017 年、2018 年）虚开发票 902 张，价税合计 7962.71 万元。根据规定，公司三年应补缴企业所得税 1191.3 万元，补缴检查期间房产税 3.03 万元。

而未名医药，根据公司年报，2020 年，该公司总营收 2.77 亿元，其中注射用鼠神经生长因子恩经复营收 1.22 亿元。而同年未名医药销售费用发生额为 2.86 亿元，占营业收入的 103.4%，其中市场开发与学术推广费 2.37 亿元。

年报公布后，未名医药收到深交所问询函，要求说明市场开发与学术推广费的具体内容、是否与现有业务规模匹配，是否存在商业贿赂或为商业贿赂提供便利的情形。

深交所问询函截图

未名医药回应

2017 年起，野蛮生长中的鼠神经生长因子被按下暂停键。

在 2017 版医保目录中，首次对鼠神经生长因子的医保支付作出规定，仅限于「创伤性视神经损伤和正乙烷中毒」。

这只是一系列限制举措的开始。

2019 年，第一批国家重点监控合理用药药品目录公布，鼠神经生长因子名列其中。而在同年公布的国家医保目录（2019 版）中，鼠神经生长因子也已消失不见，这款巅峰时期一年卖出 33 亿的「万金油」，终于成为自费药物。

「如果一个药被纳入重点监控目录，再加上调出医保，基本约等于『死刑』了。」蒋铭说，「而且对于鼠神经生长因子这种辅助用药来说，它在临床治疗中并不是不可或缺的，所以慢慢地很多医生也就不用了。」

蒋铭介绍，自从鼠神经生长因子被列为重点监控药物后，他所在医院就再也没有使用过这款药物。「其他医院不能说基本不用了，但据我了解，用的肯定不多。」

身为神经内科医生的苏慧则感受到了更明显的临床变化：「最开始的时候是很不适应的。对于外周神经损伤的患者来说，能用的药本来就很少，基本上除了维生素、甲钴胺片，能够打的针只有鼠神经生长因子这一个。」

「但这个阵痛期很快也就过了。」苏慧说，「鼠神经生长因子说到底不是什么特效药，只是起到一个辅助的作用，并非不可替代。」

2021 年 3 月 23 日，国家药监局发布《关于修订注射用鼠神经生长因子说明书的公告》，要求补充可能引发全身性、神经精神系统、免疫系统等方面的不良反应；并要求严格按照说明书规定的用法用量给药，严禁改变给药途径；在「孕妇及哺乳期妇女用药部分」删除「本品对神经系统有促进生长、发育的作用」及「请遵医嘱」等表述，在「儿童用药部分」删除「儿童用药请遵医嘱」，仅保留尚无儿童用药资料相关表述。

「所谓『请遵医嘱』，其实是给了临床医生一个比较宽泛的操作范围，让医生可以根据自己的经验，结合患者的情况，相对自由地去选择一些适合患者的剂量、疗程或给药途径。」蒋铭说，「这样的修改，实际上也是对临床用药给出了更严格的限制。」

在一系列政策压力下，鼠神经生长因子市场开始迈入萎缩期。2019 年被调出医保目录后，其市场规模跌至 17 亿元左右，几家生产药企的营收情况也在逐年递减。

未名医药回应深交所问询函中显示，鼠神经生长因子整体销售规模下滑明显

不过，尽管已经成为自费药物，但在社交平台搜索可以发现，仍有不少非适应症范围的患者在接受鼠神经生长因子治疗，其中还有不少涉及新生儿、儿童用药。

社交平台截图

某三甲医院神经内科副主任医生曹雨（化名）表示，目前她所在的医院依然可以开出鼠神经生长因子的处方，但必须经过备案。「这种超说明书用药，医院要求我们必须查找相应的文献，来佐证自己的处方是有效的，才可以使用。」

不过，曹雨也指出，目前来看，关于鼠神经生长因子的高质量证据文献依然是不充足的。「也有患者在用了之后，觉得效果不错，主动要求继续用，但很难确定是其他治疗的效果，还是疾病的正常转归。」

「这个药并不是非用不可。」曹雨表示，自己一般不会向患者主动推荐鼠神经生长因。「只有对于一些比较有强烈治疗需求的、经济条件可以接受的患者，我们会告诉对方有这个药，但效果并不明确，让患者决定是否使用。」

「我个人是不推荐使用这个药物的。」蒋铭说，「我们一直在讲循证药学，但目前来看这个药还是缺乏证据的，大部分研究在基础方面，真正的临床研究很少。可以去发掘一下，但我认为短期内不会有太大突破。」

「被踢出了医保，进入重点监控，还昂贵的药，基本上 90% 的三甲医院都不会再用。」陈军这样说。「当面对患者时，医生应该意识到自己的权威性。哪怕医生说只有一点渺小的希望，患者也有可能砸锅卖铁去做。如果真的是为了患者好，还是尽量不要推荐使用鼠神经生长因子这样的药。」（策划：z_popeye｜监制：gyouza）

题图来源：视觉中国

参考资料：

[1]Ribatti D. The failed attribution of the Nobel Prize for Medicine or Physiology to Viktor Hamburger for the discovery of Nerve Growth Factor. Brain Res Bull. 2016;124:306-9. doi: 10.1016/j.brainresbull.2016.02.019

[2]Marx JL. The 1986 Nobel Prize for physiology or medicine. Science. 1986;234(4776):543-4. doi: 10.1126/science.3532323

[3]Abbott A. Nobel laureate rejects drug company charges. Nature. 1994;367(6465):672. doi: 10.1038/367672a0

[4]Williams N. Nobel Prizes. Newspaper backs down over allegations of impropriety. Science. 1995;269(5231):1663-4. doi: 10.1126/science.7569887

[5]蒲文,董红妮,张全梅.鼠神经生长因子临床应用分析与干预[J].临床合理用药杂志,2019,12(01):48-50.DOI:10.15887/j.cnki.13-1389/r.2019.01.024.

[6]Schroff RW, Foon KA, Beatty SM, et al. Human anti-murine immunoglobulin responses in patients receiving monoclonal antibody therapy. Cancer Res. 1985;45(2):879-85.

[7]Shankar G, Pendley C, Stein KE. A risk-based bioanalytical strategy for the assessment of antibody immune responses against biological drugs. Nat Biotechnol. 2007;25(5):555-61. doi: 10.1038/nbt1303

[8]Yuki N. Guillain-Barré syndrome and anti-ganglioside antibodies: a clinician-scientist's journey. Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci. 2012;88(7):299-326. doi: 10.2183/pjab.88.299. PMID: 22850724; PMCID: PMC3422685.

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